载脂蛋白 E (APOE) 是脂蛋白颗粒的一种成分，在胆固醇和其他脂质的稳态中发挥作用。尽管 APOE 在基因上与人类长寿和阿尔茨海默病有关，但其在衰老中的机制作用在很大程度上是未知的。
2022年3月28日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、宋默识研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作在Nature Aging杂志在线发表了题为“Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence”的研究论文，该研究使用人类遗传、应激诱导和生理细胞衰老模型来探索 APOE 驱动的干细胞稳态和衰老过程。该研究发现在衰老的人类间充质祖细胞 (MPC) 中，APOE 积累是细胞衰老的驱动因素。相比之下，CRISPR-Cas9 介导的 APOE 缺失赋予人类 MPC 对细胞衰老的抵抗力。
从机制上讲，该研究发现 APOE 作为异染色质的不稳定剂。具体而言，增加的 APOE 导致核层蛋白和异染色质相关蛋白 KRAB 相关蛋白 1 通过自噬-溶酶体途径降解，从而破坏异染色质并导致衰老。总之，该研究结果揭示了 APOE 作为衰老的表观遗传介质的作用，并为改善与衰老相关的疾病提供了潜在的靶点。
APOE 是脂蛋白复合物的经典成分，在脂质代谢、储存、分泌和传递中起核心作用。脂质代谢是发育和病理过程的综合生理组成部分，APOE 是心血管疾病、骨关节炎和脂质营养不良的关键危险因素。此外，APOE 的基因多态性与人类长寿和与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病 (AD) 有着广泛的联系。随着年龄的增长，包括人类外周血、小鼠肝脏和前脑在内的多种组织中的 APOE 水平都会增加。尽管各种研究中的间接证据表明 APOE 可能在衰老过程中发挥重要作用，但潜在的分子机制尚不清楚。衰老在很大程度上是一个不可逆的过程，由细胞衰老的逐渐积累和随后的器官功能障碍引起。成人间充质祖细胞 (MPC) 的衰老会产生不同类型的细胞，例如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞，导致许多器官系统的衰老，例如骨骼和血管系统。衰老与干细胞/祖细胞衰竭相结合，这是器官衰老的一个标志，而后者又伴随着表观遗传改变，或在某些情况下由表观遗传改变引起。
层相关结构域 (LAD) 内的染色质与衰老的人类 MPC 中的核层分离，这与无序的异染色质和更易接近的染色质结构有关，导致基因组不稳定、重复元件的异常激活和衰老相关的分泌表型（SASP）。相比之下，增强的异染色质稳定性可以延缓人类 MPC 衰老，这表明染色质稳定性的调节剂可能是干细胞再生的靶标。虽然 APOE 主要存在于细胞外区室或细胞质中并参与脂质稳态，但一些研究报告了其核定位，这表明 APOE 在细胞核中的调节作用不是很清楚。在这项研究中发现在病理或生理人类 MPC 衰老下 APOE 表达增加。APOE 的过表达导致人类 MPC 衰老，而其消耗延迟了人类 MPC 衰老。该研究进一步表明，核定位的 APOE 与多个核包膜蛋白和异染色质相关蛋白相互作用并促进其失稳，最终导致异染色质解体。总体而言，该研究结果表明，与衰老相关的核 APOE 在异染色质不稳定中的积累是一种可能可用于缓解细胞衰老的机制。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00186-z
来源：iNature
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